ривастигмин трансдермальная терапевтическая система рецепт

Ривастигмин (Экселон, Альценорм)

Ривастигмин (Экселон, Альценорм)

Клинико-фармакологическая группа

Форма выпуска, состав и упаковка

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, круглая, с надпечаткой «AMCX» на подложке пластыря.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, круглая, с надпечаткой «BHDI» на подложке пластыря.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, круглая, с надпечаткой «CNFU» на подложке пластыря.

Фармакологическое действие

Ингибитор холинэстеразы. Ривастигмин, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает синаптическую передачу. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.

У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1.5 ч. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 ч. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3.6 ч.

У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 мг 2 раза/сут (максимальная доза). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; ривастигмин в дозе 6 мг 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 месяцев терапии (максимальный изученный период).

Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Применение Экселона в форме ТТС у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE) приводит к значимому улучшению когнитивных функций (в т.ч. внимания, памяти, речи), функционального статуса и активности в повседневной жизни по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5-1 ч. C_max в плазме достигается через 10-16 ч. После достижения C_max концентрация в плазме медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС Экселон.

C_ss ривастигмина после замены использованной ТТС Экселон на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 мин, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон не начинает преобладать над элиминацией. После этого плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 ч. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% от максимальной, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон в диапазоне доз от 4.6 мг/24 ч до 13.3 мг/24 ч. Несмотря на то, что экспозиция (C_max и AUC) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозы ТТС Экселон.

Относительная разница между C_max и C_min ривастигмина (индекс колебания, ИК) при применении ТТС Экселон, находилась в пределах от 0.58 для дозировки 4.6 мг/24 ч, 0.77 для дозировки 9.5 мг/24 ч, 0.72 для дозировки 13.3 мг/24 ч, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3.96 для дозировки 6 мг/сут и 4.15 для дозировки 12 мг/сут).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС Экселон (доза в мг/24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 ч).

Экселон ТТС 9.5 мг/24 ч эквивалентен применению капсул для приема внутрь препарата Экселон внутрь в дозе 6 мг 2 раза/сут (12 мг/сут).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон и капсул для приема внутрь межпопуляционная вариабельносгь C_max и AUC_{0-24 ч} ривастигмина составляла 43% и 49% для ТТС Экселон и 74% и 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность C_max и AUC_{0-24 ч} ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была также значительно ниже для ТТС Экселон по сравнению с капсулами для перорального приема: 45% и 43% для ТТС и 71% и 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг C_ss ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с пациентами с массой тела 35 кг; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение C_ss приблизительно в 2 раза. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон в течение 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (около 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC_∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при аппликации ТТС на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо. При недоступности вышеперечисленных участков тела, возможно наклеивание на область живота и бедра, однако врач должен учитывать, что AUC ривастигмина при этом снижается примерно на 20-30%.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов деменцией при болезни Альцгеймера. Однако плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон была выше, чем в первые сутки.

Ривастигмин слабо связывается с белками плазмы (около 40%), легко проникает через ГЭБ. Кажущийся V_d составляет 1.8- 2.7 л/кг

Источник

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

трансдермальная терапевтическая система

Состав

1 трансдермальная терапевтическая система (ТТС) 4,6 мг/24 ч, 5 см 2 / 9,5 мг/24 ч, 10 см 2 содержит:

Лекарственный слой:

вспомогательные вещества: D,L-α-токоферол 0,03 мг / 0,06 мг, метилметакрилата и бутилметакрилата сополимер 6,00 мг / 12,00 мг, акриловой кислоты сополимер 14,97 мг/29,94 мг;

клеящий слой: силиконовый сополимер 14,84 мг / 29,67 мг, диметикон (силиконовое масло 12,500 cSt) 0,15 мг / 0,30 мг, D,L-α-токоферол 0,015 мг / 0,03 мг;

Описание

Трансдермальная терапевтическая система с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, круглая. На подложке ТТС надпечатка: «АМСХ» для дозировки 4,6 мг/24 ч, «BHDI» для дозировки 9,5мг/24 ч.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Фармакокинетика:

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон® происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 05-1 ч. Максимальная концентрация (С_mах) в плазме достигается через 10-16 ч. После достижения С_max концентрация в плазме крови медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС Экселон®.

Равновесная концентрация ривастигмина в плазме крови после замены использованной ТТС Экселон® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 мин пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон® не начинает преобладать над элиминацией. После чего плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 ч. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% от максимальной в противоположность пероральному применению при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон® в диапазоне доз от 46 мг/24 часа до 133 мг/24 ч часа. Несмотря на то что экспозиция (С_mах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) ривастигмина очевидно меньше чем при пероральном применении ее повышение прямо пропорционально увеличению дозировки ТТС Экселон®.

Количество ривастигмина высвобождающееся в течение 24 часов из ТТС Экселон® (доза в мг на 24 часа) не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 часов).

Экселон® ТТС 95мг/24 ч эквивалентен применению капсул для приема внутрь препарата Экселон® внутрь в дозе 6 мг 2 раза в сутки (12 мг в день).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон® и капсул для приема внутрь межсубъектная вариабельность С_max и AUC_0-24x ривастигмина составляла 43% и 49% для ТТС Экселон® и 74% и 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность С_mах и AUC_0-24x ривастигмина у пациентов c деменцией при болезни Альцгеймера была так же значительно ниже для ТТС Экселон® по сравнению с капсулами для приема внутрь: 45% и 43% для трансдермальной терапевтической системы и 71% и 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа отмечена четкая связь между массой тела и равновесной концентрацией ривастигмина и метаболита NAP266-90). У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа и массой тела 35 кг равновесная концентрация ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с больными с массой тела 65 кг; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение равновесной концентрации приблизительно в 2 раза. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера. За исключением того что плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон® была выше чем в первые сутки.

Ривастигмин слабо связывается с белками плазмы крови (около 40%) легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Кажущийся объем распределения составляет 18-27 л/кг.

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с периодом полувыведения из плазмы крови (Т_1/2) около 34 ч после удаления трансдермальной терапевтической системы. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика) что объясняет увеличение T_1/2 после использования ТТС Экселон® (3?4 ч) по сравнению с пероральным или внутривенным введением (14 и 17 ч соответственно) препарата. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита (NAP226-90) который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (

Источник

PsyAndNeuro.ru

Ривастигмин (Rivastigminum)

Торговые названия в России:

Фармакологическая группа

Номенклатура NbN

Ингибитор холинэстеразы [1].

Показания

◊ Минздрав России

F00.0 Деменция при болезни Альцгеймера с ранним началом

F00.1 Деменция при болезни Альцгеймера с поздним началом

F00.2 Деменция при болезни Альцгеймера, атипичная или смешанного типа

F00.9 Деменция при болезни Альцгеймера неуточненная

◊ Рекомендации FDA

G.30 Болезнь Альцгеймера

F02.3 Деменция при болезни Паркинсона

◊ Рекомендации EMA

G.30 Болезнь Альцгеймера

F00 Деменция при болезни Альцгеймера

F02.3 Деменция при болезни Паркинсона

◊ Использование Off-Label

Профилактика послеоперационного делирия у пожилых лиц [3].

Целевые симптомы

Механизм действия и фармакокинетика

Ривастигмин является производным карбамата, структурно связанным с физостигмином, но не с донепезилом и такрином. В точности механизм действия ривастигмина полностью не определен, но предполагается, что ривастигмин обратимо связывается и инактивирует хлолинестеразу (например, ацетилхолинэстеразу, бутирилхолинэстеразу), предотвращая гидролиз ацетилхолина, и таким образом, повышая концентрацию ацетилхолина в холинергических синапсах. Антихолинэстеразная активность ривастигмина относительно специфична для ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы мозга по сравнению с таковыми в периферических тканях. Ингибирование бутирилхолинэстеразы играет важную роль в деградации ацетилхолина в физиологических условиях и патогенезе дементирующих процессов.

Схема лечения

◊ Дозировка и подбор дозы

◊ Как быстро действует

6 недель до улучшений в памяти и поведении. Несколько месяцев до стабилизации [2].

◊ Ожидаемый результат

Облегчает симптоматику, замедляет развитие болезни, но не останавливает дегенеративный процесс.

◊ Если не работает

◊ Как прекратить прием.

Постепенное снижение дозы необязательно. Прекращение приема может вызвать ухудшение памяти и изменение в поведении, которые могут остаться нескорректированными после возобновления приема или начала приема другого ингибитора холинестеразы [2].

◊ Лечебные комбинации.

Предостережения и противопоказания

Особые группы пациентов

◊ Пациенты с больными почками

Особенный подбор дозы не требуется

◊ Пациенты с больной печенью

Особенный подбор дозы не требуется

◊ Пациенты с больным сердцем

Применять с осторожностью [2]. Есть сообщения о синкопальных эпизодах на фоне применения ривастигмина.

◊ Пожилые пациенты

Некоторые пациенты лучше переносят низкие дозы. Использование ингибиторов холинэстеразы ассоциируется с повышением частоты синкоп, брадикардией, использованием кардиостимулятора и переломом бедра в более старших возрастных группах пациентов с деменцией [2].

◊ Дети и подростки

Польза и безопасность не доказаны.

◊ Беременные

Риск категории В – исследования на животных не выявили риски отрицательного воздействия на плод, надлежащих исследований беременных женщин не было. Не рекомендуется беременным или готовящимся зачать [2].

◊ Грудное вскармливание

О проникновении ривастигмина в грудное молоко ничего не известно, но все психотропные препараты попадают в грудное молоко. Рекомендуется прекратить принимать ривастигмин или перестать кормить грудным молоком [2].

Взаимодействие с другими веществами

Анализы во время лечения

Особые указания

Побочные эффекты и другие риски

◊ Механизм появления побочных эффектов

Периферическое ингибирование ацетилхолинэстеразы может вызвать желудочно-кишечные побочные эффекты. Периферическое торможение бутирилхолинэстеразы может вызвать желудочно-кишечные побочные эффекты. Центральное ингибирование ацетилхолинэстеразы может способствовать тошноте, рвоте, потере веса, нарушениям сна.

◊ Побочные эффекты

◊ Что делать с побочными эффектами

◊ Длительное использование

Через 6 месяцев лечения может перестать замедлять течение болезни Альцгеймера. У многих пациентов сохраняет эффективность в течение нескольких лет

◊ Привыкание

◊ Передозировка

Может быть смертельной; тошнота, рвота, слюноотделение, потливость, понижение давления, брадикардия, коллапс, конвульсии, мышечная слабость (ослабление дыхательной мускулатуры может стать причиной смерти).

◊ Преимущества

◊ Слабости

Теоретически периферическое ингибирование бутирилхолинэстеразы может привести к побочным эффектам [2].

Советы эксперта

Источник

Ривастигмин как препарат для базисной терапии деменции

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

В связи с увеличением доли пожилых в популяции проблема деменции приобретает все более актуальное звучание, становясь одной из основных сложностей текущего столетия – «болезнью века» или даже «эпидемией века», так как сопровождается резким отягощением бремени лиц, ухаживающих за пациентами, и общества в целом. В то же время современные методы лечения деменции при условии их адекватного применения способны не только облегчить жизнь пациентам и их родственникам, но и снизить социально–экономическое бремя общества [1,2,6,36].

До недавнего времени лекарственная терапия деменции на ранней стадии сводилась к назначению повторных курсов ноотропных и вазоактивных средств с весьма сомнительной эффективностью, а на поздней стадии – к применению психотропных средств, прежде всего нейролептиков, которые ослабляли остроту поведенческих нарушений, но не оказывали положительного влияния на долгосрочный прогноз. Появление новых возможностей лечения и предупреждения деменции позволяет сформулировать понятие ее базисной терапии. Под базисной терапией следует понимать методы лечения, направленные на предупреждение дальнейшего повреждения мозга и/или обеспечивающие длительную стабилизацию или по меньшей мере замедление снижения психических функций в условиях прогрессирующего патологического процесса. В конечном счете это позволяет более длительно поддерживать бытовую независимость больного и отсрочить момент развития его беспомощности, развитие поздних поведенческих нарушений и госпитализацию в психиатрические учреждения, снизить нагрузку по уходу для родственников и социальных служб [4,5].
Базисная терапия деменции зависит от этиологии заболевания. Ее возможности наиболее значительны при потенциально обратимых деменциях. Удаление опухоли или гематомы, шунтирующая операция при гидроцефалии, восполнение дефицита витаминов, заместительная терапия при гипотиреозе, иммунотропная терапия при аутоиммунных заболеваниях и антибактериальная терапия при инфекциях могут со временем приводить к значительному или полному регрессу когнитивных нарушений. При сосудистой деменции или смешанной деменции с сосудистым компонентом базисная терапия включает необходимость более ранней адекватной коррекции сосудистых факторов риска, в том числе гипотензивную терапию, лечение дислипидемии и метаболического синдрома, коррекцию гипергомоцистеинемии и сахарного диабета, отказ от курения и т.д., предупреждение повторных ишемических эпизодов путем длительного приема антиагрегантов (прежде всего малых доз ацетилсалициловой кислоты) [5].
При деменции различной этиологии (болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, деменции с тельцами Леви) в качестве базисной терапии можно рассматривать и применение современных антидементных средств, прежде всего ингибиторов холинэстеразы и мемантина. Какие же критерии позволяют отнести тот или иной препарат, улучшающий когнитивные функции, к средствам базисной терапии деменции?
Во–первых, эффективность препарата должна быть показана в многоцентровых плацебо–контролируемых исследованиях продолжительностью не менее 6 месяцев. Во–вторых, эффект препарата должен быть клинически значимым. Это означает, что положительный эффект препарата должен проявиться не только улучшением когнитивных функций (при нейропсихологическом тестировании), но также в функциональной сфере (увеличение повседневной активности и бытовой независимости) и поведенческой сфере (уменьшение выраженности нейропсихиатрических расстройств). Итогом должна стать более высокая (по сравнению с плацебо) оценка общего состояния пациента (по шкале общего клинического впечатления). В–третьих, эффект препарата должен быть стойким и проявляться не только по данным 6–месячного исследования, но и, желательно, в более долгосрочной перспективе. В условиях прогредиентного заболевания положительный эффект может заключаться не только в стойком улучшении состояния пациента, но также в стабилизации и замедлении прогрессирования заболевания, более длительном сохранении остаточной бытовой независимости, предупреждении развития новых поведенческих осложнений, снижении потребности в госпитализации, откладывании момента помещения пациента в учреждение по уходу. В–четвертых, стойкость клинического эффекта должна предопределяться не только чисто симптоматическим, но и патогенетическим действием, включающим также возможность нейропротекторного эффекта [4].
Указанным критериям, несомненно, соответствует ингибитор холинэстеразы ривастигмин. Механизм действия ривастигмина, как и других ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ), связан с блокированием активности данного фермента в ЦНС, что приводит к замедлению распада ацетилхолина, выделяемого остающимися сохранными холинергическими нейронами, увеличению продолжительности его действия на постсинаптические рецепторы и тем самым усилению холинергической передачи, ослабление которой является одним из важнейших факторов развития деменции при целом ряде заболеваний. Снижение активности холинергической системы отмечено при болезни Альцгеймера (БА), деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона с деменцией, смешанной деменции, отчасти при сосудистой и посттравматической деменции. В силу этого ИХЭ оказались одним из наиболее эффективных средств, способных помочь при всех основных нозологических формах деменции [36].
Исторически первым ИХЭ, примененным в клинической практике для улучшения когнитивных функций, был физостигмин, однако его применение было ограничено тяжелыми побочными эффектами [18]. Первым ИХЭ, который стал широко применяться в клинической практике для лечения БА, стал такрин, но в настоящее время он практически не применяется из–за гепатотоксичности. Ривастигмин используется в клинической практике с 90–х г. XX в. [30,32].
Ривастигмин является производным карбамата и наряду с физостигмином относится к псевдообратимым ИХЭ. Связываясь с ацетилхолинэстеразой (АХЭ) и медленно отсоединяясь от нее, ривастигмин обладает более длительным действием, чем обратимые ингибиторы АХЭ, например донепезил, при этом ривастигмин селективно действует на изофермент АХЭ G1, представленный в центральной нервной системе [22]. Тормо­же­ние АХЭ носит дозозависимый характер. После приема внутрь 3 мг ривастигмина активность АХЭ в цереброспинальной жидкости снижается в первые 1,5 ч примерно на 40% и возвращается к исходному уровню лишь через 10 ч. Помимо АХЭ ривастигмин тормозит также бутирилхолинэстеразу (БХЭ), обладая, таким образом, двойным действием [3]. Благодаря торможению БХЭ, активность которой по мере прогрессирования деменции возрастает, ривастигмин может обладать растянутым во времени «терапевтическим окном» и оказывать более долгосрочный эффект при деменциях, чем препараты, неселективно тормозящие АХЭ, активность которой в головном мозге со временем снижается [3].
К настоящему времени опубликованы результаты целого ряда 6–месячных рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых исследований, подтверждающих эффективность ривастигмина у больных БА с легкой и умеренной степенью выраженности деменции. Мета–анализ 9 исследований, включавших 4775 пациентов, показал, что ривастигмин не только улучшает выполнение нейропсихологических тестов, но также замедляет нарастание функционального дефицита и поведенческих нарушений, улучшает общее состояние пациентов. Препарат повышает степень бытовой независимости больных, снижает потребность в уходе. Анализ динамики отдельных когнитивных функций в процессе контролируемых исследований показывает, что наибольшее улучшение отмечается в тестах, оценивающих внимание, регуляторные и зрительно–пространственные функции. За счет уменьшения выраженности поведенческих нарушений снижается потребность в нейролептиках, применение которых может быть сопряжено с ухудшением долгосрочного прогноза. Важно отметить, что при уменьшении поведенческих нарушений существенно облегчается труд ухаживающих лиц [11,13,14,37].
Клинический эффект носит четкий дозозависимый характер. При применении более высокой дозы препарата (6–12 мг/сут) отмечено более существенное улучшение когнитивных функций и повседневной активности [11]. Хотя первоначально достигнутый эффект в условиях прогрессирующего заболевания может со временем истощаться, в ряде исследований показано, что у значительной части больных он сохраняется на протяжении достаточно длительного времени. Достиг­нутый в первые 6 мес уровень эффективности (в виде замедления нарастания когнитивных и функциональных нарушений) у части пациентов сохраняется в 5–летней перспективе [32]. Если у нелеченных больных за 3 года показатель MMSE должен был снизиться в среднем на 9 баллов, то у пациентов, принимавших ривастигмин, даже по завершении 5–летнего периода средняя оценка по MMSE снизилась чуть более, чем на 8 баллов, оказавшись выше критической черты в 10–12 баллов, ниже которой развиваются тяжелые поведенческие нарушения, резко затрудняющие уход за пациентами.
При применении более высокой дозы препарата (6–12 мг/сут.) отмечена более отчетливая тенденция к стабилизации психического статуса в долгосрочной перспективе Замедление скорости когнитивного снижения может рассматриваться как весьма желательный результат лечения прогредиентного заболевания, так как позволяет ухаживающим лицам приспособиться к определенной ситуации, ослабить их дистресс, отложить момент, когда пациента приходится помещать в учреждение по уходу. Долговременная терапия ривастигмином в течение года сопровождалась сохранением более высокого уровня метаболизма коры, чем в отсутствие лечения [34]. На фоне длительной терапии ривастигмином снижался риск развития делирия у пожилых лиц с деменцией [15]. Более того, ривастигмин может быть полезен пациентам с уже развившимся делирием на фоне инсульта [29].
Открытая фаза исследований, которая предполагала продолжение приема ривастигмина пациентами, начавшими лечение в «слепой» фазе исследования, и назначение ривастигмина de novo пациентам, ранее принимавшим плацебо, позволила прийти к выводу, что более ранее лечение ривастигмином позволяет добиться относительной стабилизации на более высоком уровне когнитивных функций. При этом различие между группами пациентов, начавших лечение с ривастигмина (и принимавших его в дозе 6–12 мг/сут.) или плацебо, сохранялась в долгосрочной перспективе, несмотря на то что в открытой фазе всем пациентам проводилась одинаковая терапия. Это подчеркивает важность раннего назначения базисной терапии немедленно после установления диагноза деменции и достижения целевых доз препарата [11].
Подтверждением более широкого терапевтического окна ривастигмина могут служить данные ретроспективного анализа 3 плацебо–контролируемых исследований, включавших пациентов с легкой и умеренной тяжестью деменции, показавшего, что в дозе 6–12 мг/сут. ривастигмин может быть эффективным как при более высоком, так и при более низком уровнях когнитивного дефицита [13,20]. В настоящее время проводится исследование эффективности препарата и у пациентов с тяжелой БА.
Поддержание длительного терапевтического эф­фекта может быть достигнуто также комбинацией ривастигмина с мемантином. T. Dantoine и соавт. (2006), обследовав серию пациентов с БА, резистентных к донепезилу и галантамину, отметили улучшение почти у половины этих больных при переходе на монотерапию ривастигмином и почти у 80% – при назначении комбинации ривастигмина и мемантина [4].
В плацебо–контролируемых исследованиях показана эффективность ривастигмина при болезни Паркин­сона с деменцией, деменции с тельцами Леви, посттравматической энцефалопатии, болезни Гентинг­тона [16,19,27,28,31]. В открытых исследованиях продемонстрирована возможная эффективность ривастигмина при сосудистой деменции и корсаковском амнестическом синдроме [36]. В наиболее крупном на сегодня плацебо–контролируемом исследовании, включавшем больных деменцией с тельцами Леви, было показано, что ривастигмин вызывает 30%–ное улучшение когнитивных функций при оценке с помощью максимально объективизированных компьютеризированных нейропсихологических тестов [27]. В плацебо–контролируемом исследовании показана эффективность ри­ва­стигмина при болезни Паркинсона с деменцией. Отмечена хорошая переносимость препарата – лишь у 10% пациентов выявлено усиление дрожания, не требовавшее внесения корректив в лечение [19]. Показано, что ривастигмин может быть также полезен и при болезни Гентингтона, положительно влияя не только на когнитивные, но и на двигательные функции [16,17]. Хорошо организованное плацебо–контролируемое исследование Vantag E. показало, что у больных с цереброваскулярной патологией ривастигмин оказывает положительное влияние у тех больных, кто имеет сопутствующую альцгеймеровскую патологию [9]. Ривастигмин – единственный препарат с эффектом, подтвержденным при плацебо–контролируемом исследовании, в отношении умеренных и выраженных нарушений памяти у пациентов, перенесших тяжелую ЧМТ [31].
Долгосрочный эффект в сочетании с приемлемой частотой побочных явлений позволяет использовать ривастигмин в качестве препарата для базисной терапии при БА, деменции с тельцами Леви, болезни Паркин­сона с деменцией, смешанной деменцией. Фармако­эко­номический анализ показывает, что экономическая выгода, определяемая замедлением когнитивного снижения и отдалением момента помещения в психоневрологический интернат при длительном применении препарата, превосходит затраты на лечение [25].
К сожалению, ни одно из ныне существующих антидементных средств, применяемых в базисной терапии деменции, не дает гарантированного результата. Вывод об эффективности ривастигмина и необходимости его длительного приема может быть сделан лишь после пробной терапии, которая должна продолжаться не менее 3 мес. Оценка эффективности препарата должна учитывать динамику когнитивных, функциональных и поведенческих нарушений [5].
В сравнительных исследованиях не показано преимуществ в эффективности одного препарата группы ИХЭ перед другим [8,37]. Тем не менее в исследовании EXCEED показано преимущество ривастигмина у пациентов с более быстрым прогрессированием когнитивного дефекта. 56% пациентов с БА, прекратившие прием донепезила в силу неэффективности или появления побочных эффектов, получили позитивный результат от переключения на ривастигмин [8]. Показано, что ривастигмин сохраняет эффективность в течение как минимум 2 лет у лиц с умеренно выраженной БА, обеспечивая более высокий уровень повседневной активности и общего функционирования, чем донепезил, хотя действие препаратов на когнитивные функции и поведенческие нарушения оказалось сопоставимым [12]. На фоне длительного приема ривастигмина низкая активность ХЭ в плазме и ЦСЖ сохраняется не менее 12 мес. Это контрастирует с данными, полученными при применении других ИХЭ, которые свидетельствуют о возможности рикошетного увеличения активности ХЭ, что может объяснять кратковременность эффекта этих препаратов [12]. С помощью современных методов нейровизуализации показано, что на фоне приема ривастигмина у пациентов с БА замедляется процесс атрофии белого вещества, что, наряду с экспериментальными данными, указывает на нейропротективный потенциал препарата [3].
Предикторами долгосрочного позитивного эффекта ривастигмина могут служить высокая скорость прогрессирования, более выраженные клинические проявлениям холинергического дефицита, в том числе нарушение внимания, апатия, тревога, психомоторные нарушения [7,10,21,26,35]. Мета–анализ результатов исследований ривастигмина при БА и болезни Паркинсона показал, что у больных с галлюцинациями, отражающими более выраженный холинергический дефицит, можно ожидать особенно значительного ответа [35]. Сравне­ние эффективности 2–летней терапии ривастигмином и донепезилом у больных БА показало, что ривастигмин оказывал более значительный эффект и лучше переносился при наличии клинических признаков болезни с тельцами Леви [12].
Доказанная эффективность ИХЭ при БА стала основанием для крупномасштабных плацебо–контролируемых клинических исследований, которые были призваны продемонстрировать способность ИХЭ замедлять конверсию умеренного когнитивного расстройства (УКР) в БА. Первичный статистический анализ не смог подтвердить это предположение, однако основной причиной неудачи этих исследований могла быть гетерогенность пациентов с УКР: способность снижать частоту деменции была продемонстрирована более четко у пациентов с УКР, имеющих особенно высокий риск конверсии в деменцию. Ретроспективный анализ результатов исследования InDDex, которое не смогло доказать способность ривастигмина снижать риск деменции, тем не менее, показал, что у женщин, для которых характерен более высокий риск развития деменции, частота деменции на фоне приема ривастигмина была ниже, чем на фоне приема плацебо. Почему же именно женщины оказались чувствительны к терапии ривастигмином? В последнее десятилетие стало очевидно, что препарат оказывает особенно значимый клинический эффект при более активном прогрессировании заболевания. Гене­ти­ческие исследования показали, что одним из важных факторов быстрого прогрессирования БА и деменции с тельцами Леви явилось наличие аллеля, кодирующего более активную форму фермента бутирилхолинэстеразы, который играет важную роль не только в обмене ацетилхолина, но и в развитии дегенеративных альцгеймеровских изменений в мозге. Поэтому ривастигмин, действующий, в отличие от галантамина и донепезила, не только на ацетилхолинэстеразу, но и на бутирилхолинэстеразу, может иметь преимущество при быстро прогрессирующем варианте дегенеративных деменций [23]. В исследовании InDDex было показано, что при наличии в генотипе 2 wt–аллелей гена бутирилхолинэстеразы, что сопровождается более высокой активностью фермента в мозге, отмечалась более высокая частота конверсии УКР в БА и более быстрое функциональное снижение, причем этот эффект проявлялся в значительно большей степени у женщин, чем у мужчин. Таким образом, гендерный фактор модифицировал влияние генотипа на клиническую картину заболевания. Специаль­ное исследование показало, что у женщин с данным генотипом при приеме ривастигмина отмечается не только наиболее низкая вероятность конверсии УКР в БА, но и более низкая скорость церебральной атрофии, в том числе атрофии белого вещества (по данным МРТ–морфометрии), то есть проявляется не только чисто симптоматический эффект препарата, но и его способность модифицировать течение заболевания.
Как и в случае других холиномиметиков, при применении ривастигмина нужно соблюдать осторожность у больных с синдромом слабости синусового узла и нарушением проводимости сердца (например, атриовентрикулярной блокадой), бронхиальной астмой и бронхообструктивными заболеваниями, у лиц, предрасположенных к обструкции мочевых путей и эпилептическим припадкам.
Ривастигмин быстро и полностью всасывается из желудочно–кишечного тракта. Пик концентрации в плазме достигается в течение 1 ч. Препарат быстро метаболизируется, период его полужизни в плазме составляет всего 1 ч. Продукты гидролиза ривастигмина экскретируются с почками. Таким образом, отсутствует тенденция к кумуляции препарата при его длительном приеме. Ривастигмин практически не вступает во взаимодействие с другими препаратами, так как в минимальной степени метаболизируется ферментами цитохрома P450 и в малой степени связывается с белками плазмы [24].
В настоящее время в России зарегистрировано 2 препарата ривастигмина – экселон (Новартис) и альценорм (Тева). Альценорм выпускается в форме капсул в дозировках 1,5, 3, 4,5 и 6 мг. При назначении препарата необходимо постепенное титрование дозы, начиная с 1,5 мг 2 раза. Дозу не следует увеличивать быстрее, чем 1 раз в 2 недели. Средняя эффективная доза составляет 3 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза составляет 6 мг 2 раза в сутки. При получении благоприятного эффекта дозу следует сохранять максимально длительное вре­мя. Дробление суточной дозы препарата на 3 приема в сутки обеспечивает лучшую переносимость, чем двукратный прием, и позволяет титровать препарат до более высокой дозы, что предопределяет его более высокую эффективность [22].
От редакции
Следует подчеркнуть, что препарат Альценорм имеет формы как 28, так и 56 капсул, последняя – рассчитана на месяц терапии, что повышает приверженность пациентов к лечению. Препарат Альценорм имеет доказанную биоэквивалентность оригинальному продукту, а благодаря более доступной стоимости и гарантированно высокому качеству препаратов компании «Тева», Альценорм имеет все шансы быстрой войти в широкую практику врачей психиатров и неврологов.

Источник