паклитаксел рецепт на латинском

Паклитаксел-ТЕВА (150мг/25мл)

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

30 мг/5 мл, 100 мг/16.7 мл, 150 мг/25 мл, 300 мг/50 мл

Состав

1 мл препарата содержит

активное вещество – паклитаксел 6.00 мг,

вспомогательные вещества: этанол безводный, макроглицерола рицинолеат, кислота лимонная безводная.

Описание

Прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый вязкий раствор без посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Алкалоиды растительного происхождения. Таксаны. Паклитаксел.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного применения паклитаксела после 3- и 24-часовой инфузии в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2, средние значения периода полувыведения варьируют от 3.0 до 52.7 часа, а средние значения клиренса варьируют от 11.6 до 24.0 л/час/м2.

Средние значения выведения неизмененного препарата почками варьировали от 1.3 до 12.6% от принятой дозы. Возможно, печеночный метаболизм и желчный клиренс являются основным механизмом выведения паклитаксела.

Фармакодинамика

Паклитаксел является ингибитором митоза. Препарат специфически связывается с бета-тубулином микротрубочек, нарушая процесс деполимеризации этого ключевого протеина, что приводит к накоплению в клетке аномальных пучков нефункционирующих микротрубочек и нарушает процесс митоза.

Показания к применению

— рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью более 1 см после лапаротомии в комбинации с цисплатином и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата)

— рак молочной железы (в качестве вспомогательного вещества для лечения пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклином и циклофосфамидом (AC). Вспомогательная терапия с применением Паклитаксела является альтернативной расширенной AC-терапии. Паклитаксел назначается в качестве первоначальной терапии или при метастатическом раке молочной железы на поздней стадии в комбинации с трастузумабом, пациентам со сверхэкспрессированным HER-2 при уровне 3+ (определенным при помощи иммуногистохимии), а также пациентам, которым не подходит терапия антрациклином

В качестве монотерапии Паклитаксел назначается для лечения метастатической карциномы пациентам после неэффективной стандартной терапии с применением антрациклинов или пациентам, которым не подходит терапия антрациклином).

— немелкоклеточный рак легкого на поздней стадии (в комбинации с ципластином при немелкоклеточном раке легкого больным, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии).

— саркома Капоши (СК) у больных СПИДом (для лечения саркомы Капоши у больных СПИДом после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами).

Способ применения и дозы

Первая линия химиотерапии рака яичников

— Паклитаксел-Тева по 175 мг/м2, внутривенно в течение более 3 часов, затем цисплатин в дозе по 75 мг/ м2, принимаемый каждые три недели;

— Паклитаксел-Тева по 135мг/ м2 в виде 24-часовой инфузии, затем цисплатин по 75 мг/м2, с 3-недельным перерывом между курсами.

Вторая линия химиотерапии рака яичников

— Паклитаксел-Тева 175 мг/м2 внутривенно в течение более 3 часов, с 3-недельным перерывом между курсами.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы

— Паклитаксел-Тева 175 мг/м2 внутривенно в течение более 3 часов, каждые три недели в течение четырех курсов, после терапии с АC (антрациклины и циклофосфамид).

Первая линия химиотерапии рака молочной железы

— Паклитаксел-Тева 220 мг/м2, внутривенно в течение более 3 часов, с 3-недельным перерывом между курсами. В сочетании с доксорубицином (50 мг/м2), паклитаксел следует применять спустя 24 часа, после доксорубицина. В сочетании с трастузумабом, рекомендуемой дозировкой паклитаксела является 175 мг/м2, принимаемой в течение периода времени более 3 часов, с 3-недельным перерывом между курсами.Инъекцию паклитаксела можно начинать в день, следующий за первой дозой трастузумаба.

Вторая линия химиотерапии рака молочной железы

— Паклитаксел-Тева 175 мг/м2 в течение периода времени более 3 часов, с 3-недельным перерывом между курсами.

Распространенный немелкоклеточный рак легкого

— Паклитаксел-Тева 175 мг/м2 в течение периода времени более 3 часов, затем 80 мг/м2 цисплатина, с 3-недельным перерывом между курсами.

Лечение саркомы Капоши, связанной со СПИДом.

— Паклитаксел-Тева 100 мг/м2 3-часовая внутривенная инфузия каждые две недели. Последующие дозы паклитаксела следует принимать, в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента.

Повторное введение паклитаксела не должно проводиться до тех пор, пока не будет восстановлен уровень нейтрофилов до 1,5х109/л ( до 1х109/л для пациентов с саркомой Капоши) и тромбоцитов до 100х109/л (до 75х109/л для пациентов с саркомой Капоши).

В случае развития выраженной нейтропении (менее 0,5х109/л в течение 7 дней и более) или выраженной периферической нейропатии доза Паклитаксел-Тева в последующих циклах должна быть снижена на 20% (на 25% для пациентов с саркомой Капоши).

Пациенты с нарушенной функцией печени

Нет специфических рекомендаций по дозированию Паклитаксел-Тева для пациентов с легкими или умеренными нарушениями печеночной функции.

У пациентов с тяжелой печеночной патологией Паклитаксел-Тева не применяется.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследования препарата среди пациентов с нарушениями функции почек не проводились, поэтому на данный момент недостаточно данных для назначения препарата этой группе пациентов.

Приготовление раствора для инфузий

Перед проведением инфузии Паклитаксел-Тева должен быть разведен в асептических условиях 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы до концетрации 0,3-1,2 мг/мл.

Приготовленный раствор рекомендуется использовать немедленно.

Разбавленные растворы не следует помещать в холодильник ввиду возможности образования преципитатов.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется. Паклитаксел-Тева следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром

(размер пор не более 0,22 микрон).

Иногда, обычно в конце 24-х часовой инфузии Паклитаксел-Тева, возможно образование преципитатов. Для снижения риска образования преципитатов Паклитаксел-Тева должен использоваться после разведения настолько быстро, насколько это возможно, также следует избегать чрезмерных колебаний и взбалтывания раствора.Перед применением инфузионные системы должны быть «промыты».Во время инфузии необходим частый контроль внешнего вида раствора, и при появлении преципитатов инфузия Паклитаксел-Тева должна быть остановлена.

Меры предосторожности при применении

При работе с Паклитаксел-Тева, как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность.

Приготовлением растворов должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. При попадании на слизистые тщательно промыть водой, при попадании на кожу промыть водой с мылом. После вдыхания препарата возможно появление диспноэ, болей в груди и тошноты.

Побочные действия

-инфекции (в основном инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей) вплоть до летального исхода

— миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечения

— легкие реакции гиперчувствительности (в основном приливы и сыпь)

Источник

Паклитаксел концентрат : инструкция по применению

Инструкция

Качественный и количественный состав

действующее вещество: каждый мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 6 мг паклитаксела.

вспомогательные вещества: этанол безводный, полиоксилированное касторовое масло35 (Кремофор EL-P), натрия метабисульфит, вода для инъекций.

Каждый флакон концентрата для приготовления раствора для инфузий 30 мг/5 мл содержит 30 мг паклитаксела.

Каждый флакон концентрата для приготовления раствора для инфузий 100 мг/5 мл содержит 100 мг паклитаксела.

Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Карцинома яичника: При химиотерапии рака яичников первой линии паклитаксел показан для лечения пациентов с распространенным раком яичника или с остаточным заболеванием (>1 см) после первичной лапаротомии, в комбинации (с цисплатином или карбоплатином).

При химиотерапии рака яичников второй линии паклитаксел показан для лечения метастазирующей карциномы яичника после неудачи стандартного лечения, содержащего платину.

Карцинома молочной железы: В условиях адъювантного лечения паклитаксел предназначен для лечения пациенток с узловой формой карциномы молочной железы после лечения антрациклином и циклофосфамидом (АЦ). Адъювантное лечение паклитакселом должно считаться альтернативой продолжительному лечению АЦ.

Паклитаксел предназначен для первичного лечения местнораспространенного или метастазирующего рака молочной железы либо в комбинации с антрациклином у пациенток, которым подходит лечение антрациклином, либо в комбинации с трастузумабом у пациенток, у которых сверхэкспрессирован РЭФР-2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2) при уровне 3+, как установлено иммуногистохимией, и для которых антрациклин не подходит.

В качестве единственного средства паклитаксел показан для лечения метастазирующей карциномы молочной железы у пациенток, которые адекватно не ответили на стандартное лечение антрациклинами или у которых лечение антрациклином является неподходящим.

Распространенный немелкоклеточный рак легкого: Паклитаксел, в комбинации с цисплатином, предназначен для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у пациентов, которые не являются кандидатами для потенциально излечивающего оперативного вмешательства и/или радиотерапии.

Связанная со СПИДом саркома Капоши: Паклитаксел предназначен для лечения пациентов с распространенной связанной со СПИДом саркомой Капоши (СК), которые не ответили на предшествующее лечение антрациклином липосомальной формы.

Дозировка и способ применения

Паклитаксел должен вводиться только под наблюдением квалифицированного онколога в учреждениях, специализирующихся на лечении цитотоксическими средствами.

Необходимо соблюдать меры предосторожности при обращении или введении лекарственного средства

Все пациенты должны пройти курс премедикации кортикостероидами, антигистаминными средствами и антагонистами Н2-рецепторов до начала применения паклитаксела. Например,

* от 8 до 20 мг у пациентов с саркомой Капоши.

** или эквивалентное антигистаминное средство, например, хлорфенирамин Инструкции по разведению препарата перед применением см. в разделе 6.2.

Паклитаксел должен вводиться внутривенно через встроенный фильтр с микропористой мембраной ≤0,22 мкм (см. раздел 6.2).

Химиотерапия карциномы яичника первой линии: рекомендуется комбинированная схема лечения, т.е. паклитаксел и цисплатин. В зависимости от длительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно в течение 3 часов, а затем цисплатин в дозе 75 мг/м2 каждые три недели или паклитаксел 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии, а затем цисплатин в дозе 75 мг/м2, с 3-недельными интервалами между курсами.

Химиотерапия карциномы яичника второй линии: рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м2, вводимая в течение 3-часового периода, с 3-недельными интервалами между курсами лечения.

Адъювантная химиотерапия при карциноме молочной железы: рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м2, вводимая в течение 3-часового периода каждые 3 недели в течение четырех курсов, после лечения АЦ.

Химиотерапия карциномы молочной железы первой линии: при использовании в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) паклитаксел должен вводиться через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 220 мг/м2, вводимая внутривенно в течение 3-часового периода, с 3-недельными интервалами между курсами. При применении в комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м2, вводимая внутривенно в течение 3-часового периода, с 3- недельными интервалами между курсами. Инфузия паклитаксела может быть начала на следующий день после первой дозы трастузумаба или незамедлительно после последующих доз трастузумаба, если предшествующее введение трастузумаба хорошо переносилось.

Химиотерапия карциномы молочной железы второй линии: рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м2, вводимая в течение 3-часового периода, с 3-недельными интервалами между курсами лечения.

Лечение распространенного HMPЛ: рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м2, вводимая в течение 3-часового периода, с последующим применением цисплатина в дозе 80 мг/м2, с 3 недельными интервалами между курсами.

Лечение связанной со СПИДом СК: рекомендуемая доза паклитаксела составляет 100 мг/м2, вводимая в виде 3-часовой внутривенной инфузии каждые две недели.

Последующие дозы паклитаксела должны вводиться в зависимости от индивидуальной переносимости пациентом.

У пациентов с нарушением функции печени может быть увеличен риск токсичности, в частности, миелосупрессии 3-4-ой степени.

Нет свидетельств, указывающих на то, что токсичность паклитаксела увеличивается при введении в виде 3-часовой инфузии пациентам с легким нарушением функции печени. Когда паклитаксел вводится в виде более продолжительной инфузии, повышенная миелосупрессия может отмечаться у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени. Пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет развития выраженной миелосупрессии.

Нет достаточного количества данных, чтобы рекомендовать корректировку дозы у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени.

Нет данных о применении у пациентов с тяжелым холестазом до начала лечения. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени не должны получать паклитаксел.

Тяжелые нарушения проводимости сердца редко отмечаются при применении паклитаксела отдельно. Если у пациентов развиваются значимые отклонения проводимости сердца в период применения паклитаксела, должна быть начата подходящая терапия и необходимо проводить постоянный кардиомониторинг в ходе последующих курсов лечения паклитакселом.

При применении паклитаксела отмечались гипотензия, гипертензия и брадикардия; обычно являются бессимптомными, зачастую такие состояния не требуют лечения.

Рекомендуется проводить частый мониторинг основных показателей состояния организма, особенно в течение первого часа инфузии паклитаксела. Тяжелые сердечнососудистые явления регистрировались чаще у пациентов с HMPJI по сравнению с пациентами с карциномой молочной железы или яичника. В ходе исследования применения при связанной со СПИДом СК был зарегистрирован один случай сердечной недостаточности.

При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином или трастузумабом в рамках первичного лечения метастазирующего рака молочной железы, необходимо тщательно контролировать сердечную функцию. Когда пациенты являются кандидатами для лечения паклитакселом в таких комбинациях, до начала необходимо оценить функцию их сердца, включая анамнез, физикальное обследование, ЭКГ, эхокардиограмму и/или многопроекционное радиоизотопное исследование сердца. Сердечная функция должна дополнительно контролироваться в ходе лечения (например, каждые три месяца). Мониторинг может помочь идентифицировать пациентов с дисфункцией сердца, а лечащие врачи должны тщательно оценить суммарную дозу (мг/м2) антрациклина при принятии решения относительно частоты оценки функции желудочка. Когда обследование указывает на нарушение сердечной функции, даже бессимптомное, лечащие врачи должны тщательно оценить клиническую пользу дальнейшей терапии в сравнении с потенциалом повреждения сердца, включая потенциально необратимые нарушения. При необходимости дальнейшего лечения мониторинг сердечной функции необходимо осуществлять чаще (например, каждые 1-2 цикла).

Хотя периферическая невропатия регистрируется часто, развитие тяжелых симптомов отмечается редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижение дозы на 20% (на 25% у пациентов с СК) для всех последующих курсов. У пациентов с HMPЛ и у пациентов с раком яичников, которые проходят лечение в рамках терапии первой линии, введение паклитаксела в виде трехчасовой инфузии в комбинации с цисплатином приводит к большей частоте возникновения тяжелой нейротоксичности по сравнению с паклитакселом отдельно и циклофосфамидом с последующим введением цисплатина. Необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать внутриартериального введения паклитаксела, поскольку в ходе исследований местной переносимости у животных тяжелые тканевые реакции отмечались после внутриартериального введения. Паклитаксел в комбинации с лучевой терапией легкого, независимо от их хронологического порядка, может способствовать развитию интерстициального пневмонита.

Поскольку препарат Паклитаксел концентрат для приготовления раствора для инфузии содержит этанол (391 мг/мл), необходимо учитывать возможность воздействия на ЦНС и других эффектов.

Паклитаксел концентрат для приготовления раствора для инфузий содержит полиоксилированное касторовое масло, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Псевдомембранозный колит отмечался редко, включая случаи у пациентов, которые одновременно не получали антибиотиков. Такая реакция должна учитываться при постановке дифференциального диагноза в случаях тяжелой или персистирующей диареи, отмечаемой в ходе или вскоре после лечения паклитакселом.

У пациентов с СК редко отмечается тяжелый мукозит. В случае развития тяжелой реакции доза паклитаксела должна быть снижена на 25%.

Было продемонстрировано, что паклитаксел является тератогенным, эмбриотоксическим и мутагенным во многих экспериментальных системах. Следовательно, сексуально активные пациенты детородного возраста женского или мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции в ходе лечения, а также в течение шести месяцев после завершения лечения (см. раздел 4.5).

Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью

Имеются очень ограниченные данные о применении паклитаксела у беременных женщин. Подозревается, что при применении в период беременности паклитаксел вызывает серьезные врожденные пороки развития. Было продемонстрировано, что паклитаксел является эмбриотоксическим и фетотоксическим у кроликов, а также снижает фертильность у крыс. Как и в случае с другими цитотоксическими лекарственными препаратами паклитаксел оказывает неблагоприятное воздействие на плод при его применении у беременных женщин.

Следовательно, паклитаксел не должен использоваться в период беременности за исключением случаев, когда это явно необходимо. Также паклитаксел не должен применяться у женщин детородного возраста, которые не используют эффективных средств контрацепции, за исключением случаев, когда клиническое состояние матери требует лечения паклитакселом.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в течение и вплоть до 6 месяцев после завершения лечения паклитакселом. Пациентам мужского пола, которые проходят лечение паклитакселом, не рекомендуется зачинать ребенка в период и вплоть до шести месяцев после лечения.

Паклитаксел противопоказан в период кормления грудью (см. раздел 4.3). Неизвестно, выделяется ли паклитаксел в грудное молоко человека. Исследования у животных указали на выделение паклитаксела в молоко (см. раздел 5.3). Грудное вскармливание должно быть прекращено на период всего лечения.

Паклитаксел вызывал бесплодие у самцов крыс (см. раздел 5.3). Значимость этих данных для человека не известна. Пациенты мужского пола должны проконсультироваться относительно криоконсервации семенной жидкости до начала лечения паклитакселом по причине возможности наступления необратимого бесплодия.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Не было продемонстрировано, что паклитаксел оказывает влияние на такие способности. Тем не менее, необходимо отметить, что препарат содержит спирт. Способность управлять автотранспортом и работать с механизмами может быть ухудшена по причине наличия спирта в составе данного лекарственного средства.

Рекомендуемой схемой применения паклитаксела в рамках химиотерапии карциномы яичника первой линии является введение паклитаксела до цисплатина. При введении паклитаксела до цисплатина профиль безопасности паклитаксела сопоставимым с тем, что отмечается при применении препарата отдельно. При введении паклитаксела после цисплатина у пациентов отмечалась более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 20%. У пациентов, которые проходят лечение паклитакселом и цисплатином, может быть увеличен риск развития почечной недостаточности по сравнению с применением цисплатина отдельно при гинекологических раковых заболеваниях.

Поскольку выведение доксорубицина и его активных метаболитов может быть снижено при применении паклитаксела и доксорубицина с небольшим интервалом времени, при первичном лечении метастазирующего рака молочной железы паклитаксел должен вводиться через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела катализируется, частично, изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что CYP2C8-опосредованный метаболизм паклитаксела до 6α-гидроксипаклитаксела является основным путем метаболизма у человека. Совместное применение кетоконазола, известный сильный ингибитор CYP3A4, не изменяет выведение паклитаксела у пациентов; таким образом, оба лекарственных препарата могут применяться вместе без корректировки дозы. Дополнительные данные о потенциальных лекарственных взаимодействиях между паклитакселом и другими субстратами/ингибиторами CYP3A4 ограничены. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при применении паклитаксела совместно с лекарственными средствами, которые ингибируют (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или индуцируют (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин) CYP2C8 или CYP3A4.

Клиренс паклитаксела не зависит от премедикации циметидином.

Исследования у пациентов с СК, которые принимали многочисленные сопутствующие лекарственные средства, указывают на то, что системный клиренс паклитаксела был значительно снижен в присутствии нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Не имеется достаточного количества информации о взаимодействиях с другими ингибиторами протеазы. Следовательно, паклитаксел должен применяться с осторожностью у пациентов, принимающих ингибиторы протеазы в качестве сопутствующей терапии.

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции, ассоциируемые с применением паклитаксела отдельно в виде трехчасовой инфузии при метастазирующем раке в ходе клинических исследований, а также по данным пострегистрационных исследований*. Частота возникновения нежелательных реакций определяется, используя следующее правило: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства. Таксаны.

Паклитаксел является антимикротубулярным средством, которое способствует формированию микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки, предотвращая деполимеризацию. Такая стабильность приводит к ингибированию нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, что является жизненно важным для интерфазы и митотических клеточных функций. Кроме того, паклитаксел индуцирует аномальные лучи или пучки микротрубочек в ходе клеточного цикла и многочисленные звезды микротрубочек в ходе митоза.

После внутривенного введения паклитаксел демонстрирует двухфазное уменьшение концентраций в плазме крови. Фармакокинетика паклитаксела была оценена после 3- и 24-часовой инфузии доз 135 и 175 мг/м2. По оценкам, средний конечный период полувыведения варьировался от 3,0 до 52,7 часа, а средние, некомпартнментные значения общего клиренса из организма варьировались от 11,6 до 24,0 л/ч/м; общий клиренс из организма, по всей видимости, снижался при высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови. Средний объем распределения при равновесной концентрации варьировался от 198 до 688 л/м2, что указывает на экстенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями. При 3-часовой инфузии увеличение дозы приводит к нелинейной фармакокинетике.

Конечный период полувыведения в среднем составляет 23,7 часа (диапазон от 12 до 33).

Индивидуальная дисперсия системного воздействия паклитаксела минимальна. Не было получено свидетельств аккумуляции паклитаксела после многочисленных курсов лечения. In vitro исследования связывания с сывороточными белками человека указывают на то, что связывается 89-98% лекарственного препарата. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не оказывает воздействия на белковое связывание паклитаксела.

Распределение, метаболизм и выведение паклитаксела из организма человека полностью не изучено. Средние значения суммарного выведения неизмененного лекарственного средства с мочой варьировались от 1,3 до 12,6% дозы, что указывает на экстенсивный непочечный клиренс. Печеночный метаболизм и билиарный клиренс могут быть основными механизмами распределения, метаболизма и выведения паклитаксела. Паклитаксел, по всей видимости, метаболизируется преимущественно под действием ферментов цитохрома Р450. После введения меченого радиоактивным изотопом паклитаксела в среднем 26, 2 и 6% радиоактивности выделялось с фекалиями в виде 6а- гидроксипаклитаксела, 3′-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3′-р-дигидрокси-паклитаксела, соответственно. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется под действием CYP2C8, CYP3A4 и CYP2C8 и CYP3A4 вместе. Воздействие нарушения функции почек или печени на распределение, метаболизм и выведение паклитаксела после 3-часовой инфузии формально не изучалось.

Доклинические данные о безопасности

Канцерогенный потенциал паклитаксела не изучался. Тем не менее, основываясь на опубликованной литературе, паклитаксел является потенциальным канцерогенным и генотоксическим средством при клинических дозах, учитывая его фармакодинамический механизм действия. Было продемонстрировано, что паклитаксел является мутагенным в in vitro и in vivo тест-системах млекопитающих. Также было продемонстрировано, что паклитаксел является эмбриотоксическим и фетотоксическим у кроликов, а также снижает фертильность у крыс. Нежелательное воздействие на репродуктивные органы самцов отмечалось при низких дозах, нарушение фертильности самцов и самок отмечалось при токсических дозах. Эмбриофетальная токсичность, что подтверждается внутриутробной смертностью, повышенной частотой резорбции и смерти плодов, отмечалась у крыс и кроликов при дозах, токсичных для материнского организма. У кроликов тератогенные эффекты отмечались при дозах ниже тех, что вызывают материнскую токсичность. Отмечалось ограниченное выделение паклитаксела в молоко кормящих крыс. Паклитаксел не был признан мутагенным, но вызывал хромосомные аберрации in vitro и in vivo. Отсроченные нейротоксичные воздействия были выявлены гистопатологически после многократного введения без каких-либо или с ограниченными свидетельствами восстановления.

Полиоксиэтилированное касторовое масло может привести к выщелачиванию ДЭГФ (ди-(2-этилгексил)фталат) из пластифицированных контейнеров из поливинилхлорида (ПВХ) в концентрациях, которые увеличиваются с течением времени. Следовательно, приготовление, хранение и введение разбавленного паклитаксела должно осуществляться, используя оборудование, не содержащее ПВХ. Это лекарственное средство не должно смешиваться с другими лекарственными препаратами за исключением тех, что перечислены в разделе 6.2.

Как и в случае со всеми антибластомными средствами необходимо соблюдать осторожность при обращении с паклитакселом. Разведение должно осуществляться в асептических условиях обученным персоналом в специально предназначенном для этого помещении. Необходимо надевать подходящие защитные перчатки. Должны быть приняты меры предосторожности, чтобы не допустить попадания на кожу и слизистые оболочки. При попадании на кожу необходимо промыть ее водой с мылом. После местного воздействия может отмечаться покалывание, жжение и покраснение кожи. В случае попадания на слизистые оболочки они должны быть тщательно промыты водой. При вдыхании возможно развитие диспноэ, боли в груди, жжения в горле и тошноты. В случае хранения невскрытых флаконов в холодильнике может образовываться осадок, который растворяется при небольшом взбалтывании после нагревания до комнатной температуры. Качество препарата не изменяется. Если раствор остается мутным или наблюдается нерастворимый осадок, флакон необходимо утилизировать. После многократного прокалывания иглой и отбора части раствора флаконы сохраняют микробную, химическую и физическую стабильность в течение 28 дней при температуре 25 °С. Другие условия и время хранения после вскрытия упаковки являются ответственностью потребителя.

Цитостатические дозирующие иглы или аналогичные устройства с зубцами не должны использоваться, поскольку они могут вызывать разрыв пробки, что приведет к потере стерильности раствора.

Приготовление раствора для внутривенного введения: перед инфузией препарат Паклитаксел концентрат для приготовления раствора для инфузий должен быть разведен, используя асептические методики, в 0,9% натрия хлориде для инъекций, или 5% растворе декстрозы для инъекций, или растворе 5% декстрозы в 0,9% натрия хлорида для инъекций, или 5% раствора декстрозы в растворе Рингера для инъекций до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Хранение готового раствора для инфузии см. раздел 6.4.

После разведения раствор предназначен только для однократного применения.

После приготовления растворы могут быть мутными, что приписывается наполнителю препарата и не может быть удалено при помощи фильтрации. Паклитаксел 6 мг/мл концентрат для приготовления раствора для инфузий должен вводиться, используя системы со встроенным фильтром с микропористой мембраной ≤0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности препарата не наблюдается.

Сообщалось о случаях появления осадка в растворе паклитаксела для инфузий, обычно ближе к концу периода 24-часовой инфузии. Для снижения риска появления осадка паклитаксел должен использоваться как можно скорее после разведения, а также необходимо избегать избыточного взбалтывания, вибрации или встряхивания. Инфузионные системы должны быть тщательно промыты перед использованием. В ходе проведения инфузии внешний вид раствора должен регулярно контролироваться, инфузия должна быть прекращена в случае появления осадка.

Чтобы минимизировать воздействие на пациентов диэтилгексилфталата, который может выщелачиваться из инфузионных систем, наборов или другого медицинского оборудования из пластифицированного ПВХ, разведенные растворы паклитаксела должны храниться во флаконах не из ПВХ (стекло, полипропилен) или в пластиковых мешках (полипропилен, полиолефин) и вводиться, используя инфузионные системы из полиэтилена. Использование фильтрующих устройств (например, IVEX-2), которые содержат короткие входные и/или выпускные трубки из пластифицированного ПВХ, не приводит к значительному выщелачиванию диэтилгексилфталата.

Утилизация: Любой неиспользованный препарат или его отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Инструкции по безопасному приготовлению раствора паклитаксела для инфузии: 1. Должны использоваться защитная камера, защитные перчатки, а также защитный халат. Если нет защитной камеры, необходимо использовать маску и защитные очки.

2. Беременные женщины или женщины, которые могут забеременеть, не должны проводить каких-либо манипуляций с этим препаратом.

3. Вскрытые контейнеры, такие как флаконы для инъекций и флаконы для инфузии, а также использованные канюли, шприцы, катетеры, пробирки и остатки цитостатического вещества должны считаться опасными отходами и утилизироваться в соответствии с местными руководствами по обращению с ОПАСНЫМИ ОТХОДАМИ.

4. Следовать следующим инструкциям в случае разлива:

— необходимо надеть защитную одежду;

— разбитое стекло должно быть собрано и помещено в контейнер для ОПАСНЫХ ОТХОДОВ;

— загрязненные поверхности должны быть тщательно промыты обильным количеством холодной воды;

— затем промытые поверхности необходимо тщательно вытереть, а использованные для этого материалы должны быть утилизированы как ОПАСНЫЕ ОТХОДЫ.

5. В случае попадания препарата Паклитаксел концентрат для приготовления раствора для инфузий на кожу она должна быть промыта большим количеством проточной воды, а затем вымыта водой с мылом. В случае попадания на слизистые оболочки тщательно промыть их водой. В случае возникновения любого дискомфорта необходимо обратиться к врачу.

6. В случае попадания препарата Паклитаксел концентрат для приготовления раствора для инфузии в глаза необходимо тщательно промыть их большим количеством воды.

Немедленно обратиться к офтальмологу.

Список вспомогательных веществ

Этанол безводный, полиоксилированное касторовое масло35 (Кремофор EL-P), натрия метабисульфит, вода для инъекций.

Срок годности

Два года со дня производства.

После вскрытия и до разведения:

Химическая и физическая стабильность после вскрытия упаковки сохраняется в течение 28 дней при температуре 25 °С после многократного прокола иглой и отбора части раствора. С микробиологической точки зрения после вскрытия препарат может храниться в течение максимум 28 дней при температуре 25 °С. Другие условия и время хранения после вскрытия упаковки являются ответственностью потребителя.

Химическая и физическая стабильность раствора, подготовленного для инфузии, сохраняется при температуре 5 °С и 25 °С в течение 7 дней при разведении, используя 5% раствор декстрозы, и в течение 14 дней при разведении, используя 0,9% натрия хлорид для инъекций. С микробиологической точки зрения, препарат должен использоваться немедленно. Если не используется немедленно, ответственностью пользователя является соблюдение времени и условий хранения вскрытой упаковки, что не может быть более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, кроме случаев, когда разведение осуществлялось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

ПАКЛИТАКСЕЛ, концентрат для приготовления раствора для инфузий 30 мг/5 мл:

Упаковывается во флаконы по 10 мл. Один флакон упаковывается в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

ПАКЛИТАКСЕЛ, концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/16,7 мл:

Упаковывается во флаконы по 20 мл. Один флакон упаковывается в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

INTAS Pharmaceuticals Ltd.ИНТАС Фармасьютикалс Лтд.

2nd Floor, Chinubhai Center,2-ой этаж, Чинубхай Центр

Off. Nehru Bridge, Ashram Road,Офф. Неру Бридж, Ашрам Роуд

Ahmedabad-380 009, INDIAАхмедабад-380 009, ИНДИЯ

MAXPHARMA BALTIJA UABМАКСФАРМА БАЛТИЯ ЗАО

Saltoniskiu 29/3, LT 08105ул. Салтонишкю 29/3, LT 08105

Vilnius, Republic of LithuaniaВильнюс, Литовская Республика

Источник